“基因超级编辑器”能为遗传病研究构建疾病模型和基因治疗提供有效工具。经过两年多的攻关，华东师范大学生命科学学院李大力课题组研发出系列超高活性胞嘧啶碱基编辑器（hyCBE）。这一系列新的基因编辑技术针对碱基突变引起的遗传疾病，展示出基因治疗的巨大潜力。相关研究成果近日发表在《自然·细胞生物学》杂志上。
美国国立卫生院公开数据库ClinVar显示，58%的人类遗传病是由于单个碱基突变引起的。是否有新的策略可以提高编辑活性又能扩增靶向碱基的范围，一直是碱基编辑器优化的难点。
“这一组碱基编辑系列新工具，在实现更高编辑效率和更宽编辑窗口的同时，仍然保持了其基因编辑精准性。”李大力说。
由于胞嘧啶碱基编辑器（CBE）主要是以单链DNA为底物，因此研究团队猜测，如果增强脱氨酶与单链DNA的结合能力，或许能够通过延长脱氨酶的作用时间来增强其基因编辑活性。
该研究将Rad51蛋白的单链DNA结合结构域融合到Cas9与脱氨酶之间，极大地提高了CBE的编辑活性，拓宽了编辑窗口，因此将其命名为超高活性CBE（hyCBE4max）；类似地还改造出具有更宽编辑窗口和更高活性的hyA3A-CBE4max，以及能更高效识别胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）碱基模块中的胞嘧啶而不引起其他胞嘧啶发生突变的hyeA3A-CBE4max。
“以hyeA3A-CBE4max为例，在所检测的靶点中，特定位点的编辑活性最大可提高257倍。”李大力说，“通过胚胎显微注射，能在胚胎中精确改变单个碱基，直接获得杜氏肌营养不良（DMD）小鼠模型，平均效率提高了近60倍。”
除了能快速精确构建遗传疾病动物模型，hyeA3A-CBE4max在β地中海贫血的治疗中也展现出显著优势，可让单个碱基发生突变，体外实验证明有更好的治疗效果。一系列严格的实验表明，这一新编辑器具有非常高的精确性，没有检测到明显的DNA和RNA脱靶，证明了新编辑工具用于基因治疗的巨大潜力。
在同期发布的期刊评论中，美国威尔康奈尔医学院癌症生物学家指出：“这项超级编辑器为疾病建模和基因治疗提供了有效工具。”评论认为，李大力团队的研究丰富了CBE的工具箱，扩展了其应用范。